Xavier Montauban

Mieux vaut prévenir

Comme dans la plupart des maladies transmissibles, virales, bactériennes ou parasitaires, la prévention de la grippe repose sur différentes actions associant la neutralisation du réservoir de virus, la lutte contre la transmission et la protection des sujets réceptifs. Les deux premières sont des mesures non spécifiques qui peuvent être efficaces vis-à-vis d'autres infections que la grippe. En revanche, la protection des personnes met en œuvreoeuvre des moyens spécifiques des virus grippaux : la chimioprophylaxie par les antiviraux et la vaccination.

1. Mesures non spécifiques

La persistance d'une activité grippale occulte en période inter- et l'existence d'un réservoir animal, domestique et sauvage, de virus grippaux éventuellement transmissibles à l'homme, rendent illusoire toute mesure visant à neutraliser les sources d'infection.

En revanche, en période épidémique, les malades doivent être soustraits de la collectivité tout au long de la phase aiguë de la maladie pendant laquelle ils sont contagieux. Il faut en particulier savoir imposer des exemptions scolaires et des arrêts de travail, même aux personnes courageuses qui ne désirent pas interrompre leur vie professionnelle.

La lutte contre la transmission de la grippe fait appel à des mesures applicables dans toutes les maladies infectieuses à transmission aérienne directe. Les objectifs de ces mesures sont de protéger autant le malade grippé que son entourage et le personnel soignant et limiter de ce fait la propagation de l'infection.

Ces mesures non spécifiques associent les précautions standard d'hygiène et des précautions complémentaires lors de suspicion d'infection par un virus hautement pathogène.

1.1. Les précautions standard d'hygiène

Il s'agit tout d'abord de mesures générales d'hygiène telles que éviter de tousser en public, utiliser des mouchoirs à usage unique et se désinfecter les mains. Il est important de souligner que l'hygiène des mains représente la mesure de premier niveau pour la prévention des infections.

Ce peut être un lavage traditionnel, avec de l'eau et un savon doux, ou une friction avec une solution hydro-alcoolique, en prenant soin de se frictionner les paumes et dos des mains pendant au moins 30 secondes, jusqu'à évaporation du produit. Ces solutions sont maintenant disponibles dans le commerce, non seulement pour les collectivités, mais aussi pour l'usage individuel. Réservée il y a quelques années à l'usage hospitalier, la désinfection par friction hydro-alcoolique est devenue aujourd'hui la technique de référence pour l'hygiène des mains, en remplacement du lavage traditionnel.

1.2. Les précautions complémentaires d'hygiène

En plus des précautions standard d'hygiène, les mesures-barrières visent à isoler les patients. Dans le cas de grippe saisonnière, à domicile, on prend soin d'aérer suffisamment les chambres des patients, d'éviter le contact avec des personnes fragilisées. A l'hôpital, en cas de grippe sévère ou de suspicion d'infection par un virus grippal hautement pathogène, les mesures de protection individuelle sont renforcées pour le patient, son entourage et les soignants (fiche «Moyens de protection sanitaire»).

Les patients sont isolés en chambre individuelle ou regroupés dans une partie de l'hôpital ou de services dédiés. Les portes des chambres sont maintenues fermées en permanence. En présence de visiteurs ou de personnels de soins, le port de masque facial type chirurgical ou de type masque canard est recommandé aux malades qui toussent ou qui éternuent (figure 43).

Cette mesure est destinée à éviter la diffusion des particules virales par les gouttelettes de Plügge, vers des individus réceptifs dans un environnement de 1,5 m à 2 m autour du patient. Les recommandations générales d'hygiène sont rappelées au patient en l'incitant à se laver les mains après chaque mouchage et en éliminant les masques souillés et les mouchoirs à usage unique dans des poubelles à couvercle fermé.

Les visiteurs sont informés des mesures préventives à respecter, incluant le port de masques de type chirurgical.

Pour le personnel soignant en charge d'un patient suspect d'infection par un virus grippal hautement pathogène, les mesures de protection individuelle associent le port de surblouses et de gants à usage unique, de lunettes de protection et de masques de protection respiratoire de type FFP2 (figure 44).

Ceux-ci sont destinés à protéger l'utilisateur contre l'inhalation de particules infectieuses. Plusieurs modèles sont disponibles, avec ou sans valve, les premiers étant plus confortables. Il s'agit généralement de demi-masques avec filtres jetables couvrant le nez, la bouche et le menton. Leur efficacité résulte des performances du filtre et de l'ajustement du masque au visage (Grippe hautement pathogène, équipement du soignant). Ainsi les filtres FFP2 arrêtent au moins 92% de particules de diamètre moyen de 0,6 µm (0,01 à 1 µm), efficacité suffisante pour prévenir l'inhalation d'aérosols contaminés.

En milieu médicalisé, les déchets contaminés sont éliminés par la filière des déchets d'activité de soins à risque infectieux (DASRI).

2. Mesures spécifiques

En complément des mesures non spécifiques, les antiviraux et les vaccins constituent une deuxième ligne de défense contre les virus grippaux.

2.1. Chimioprophylaxie

C'est une prophylaxie médicamenteuse utilisant les antiviraux. Elle est instituée avant la contamination par un virus grippal en période de circulation virale (chimioprophylaxie saisonnière) ou le plus tôt possible après (chimioprophylaxie post-exposition).

2.1.1. Adamantanes

Les inhibiteurs de la protéine M2 du virus (amantadine et rimantadine), actifs uniquement sur les virus grippaux de type A, ont parfois été utilisés en prophylaxie (fiche «Prescription de l'amantadine»). Leur efficacité dans la prévention de la maladie après infection expérimentale ou après infection naturelle chez des adultes jeunes et en bonne santé a été évaluée de 70 à 90%. Cet effet s'accompagne d'une réduction de l'excrétion virale et d'une diminution de la production d'IgA sécrétoires dans le mucus nasal, mais pas des anticorps sériques inhibant l'hémagglutitinine (anti-Ha). La protection est moins bonne chez les sujets n'ayant aucune immunité vis-à-vis du virus grippal, par exemple en cas d'exposition à de nouveaux sous-types épidémiques.

La dose efficace étant proche du seuil de toxicité, le traitement par l'amantadine devrait obéir à une posologie précise, mais celle-ci est difficile à ajuster en raison des variations d'absorption, en particulier chez les sujets âgés ou porteurs d'une maladie sous-jacente, cardio-pulmonaire ou rénale. L'utilisation de l'amantadine dans les résidences de personnes âgées a permis d'interrompre une épidémie de grippe A et de réduire la mortalité, à condition d'étendre le traitement prophylactique au personnel soignant. La prophylaxie post-exposition chez les sujets contacts peut être efficace si elle n'est pas trop tardive, le traitement concomitant de sujets grippés risquant de faire émerger des souches résistantes.

Ces inhibiteurs de la protéine M2 sont tombés en désuétude depuis l'avènement des INa (zanamivir et oseltamivir), plus actifs et mieux tolérés.

2.1.2. Inhibiteurs de neuraminidase

La prophylaxie médicamenteuse, active dès l'administration de l'antiviral avec le zanamivir ou dans les heures qui suivent avec l'oseltamivir, peut permettre de contrôler l'extension d'une épidémie, de réduire massivement le nombre de sujets malades et de prévenir la transmission nosocomiale dans une population non ou mal vaccinée.

Les essais cliniques effectués chez des adultes en bonne santé, soit en post-exposition après contacts intra-familiaux, soit en prophylaxie «saisonnière» en communauté, montrent que le taux de protection contre la maladie clinique et l'excrétion virale est d'environ 80%, tant pour la grippe A que pour la grippe B.

Chez les sujets âgés ou souffrant de maladies chroniques, l'efficacité du traitement post-exposition dans les institutions et les services de long séjour varie de 30 à 90%, les taux les plus élevés étant logiquement obtenus chez les sujets vaccinés et lorsque la grippe est confirmée par le laboratoire. La diminution de l'excrétion virale réduit la transmission nosocomiale et interrompt l'épidémie, alors que l'incidence des complications (pneumonie, consommation d'antibiotiques, hospitalisation, décès) décroît de manière significative. Cette prophylaxie s'impose donc chez tous les résidents en institution et au personnel soignant non vacciné, dès que la grippe se déclare dans la collectivité.

Cette stratégie ne semble pas favoriser l'émergence de souches résistantes, à la différence de ce qui est observé avec l'amantadine.

Les INa sont donc efficaces, aussi bien administrés en post-exposition dans les familles et les communautés, dans les collectivités de personnes institutionnalisées ou hospitalisées et certaines professions (personnel soignant essentiellement), que prescrits pendant la durée de l'épidémie saisonnière (6 semaines) aux sujets à risque, même vaccinés, si le virus circulant est antigéniquement différent du virus vaccinal. Chez les patients immunodéprimés (pour transplantation, cancer, chimiothérapie, etc.), la prévention systématique de la grippe saisonnière par les INa semble également être efficace.

2.1.3. Stratégie d'emploi

La mise en œuvreoeuvre des traitements préventifs post-exposition est encore limitée par un manque de réactivité : il faut faire le diagnostic précoce des premiers cas et initier la prophylaxie le plus tôt possible, dans les deux jours suivant le contact avec un patient grippé ainsi qu'en période de circulation virale.

Une chimioprophylaxie saisonnière, pré-exposition, peut lui être préférée, en particulier chez les personnes à risque. Sa durée, actuellement fixée à six semaines, ne fait pas l'unanimité. Il faut prendre en compte le fait que, prescrite pendant 10 à 14 jours, elle n'empêche pas l'immunité post-infectieuse de se développer.

En pratique, si la vaccination demeure la stratégie essentielle de prévention de la grippe, la possible émergence de virus antigéniquement différents des souches vaccinales et le risque de pandémie réservent aux INa un rôle majeur dans la prise en charge et le contrôle des épidémies en collectivités.

Actuellement, l'oseltamivir est accepté pour la prophylaxie post-exposition des adultes et des enfants âgés de un an et plus et en prophylaxie saisonnière lorsque le vaccin est inadapté(fiche «Prescription de l'oseltamivir»). Le zanamivir peut également être proposé chez les adultes et les enfants âgés d'au moins cinq ans, soit en prophylaxie post-exposition de la grippe A et B dans les 36 heures après le contact avec un sujet grippé, pour une durée de 10 jours, soit en prophylaxie saisonnière, pour une durée allant jusqu'à 28 jours (fiche «Prescription du zanamivir»).

2.2. Vaccination

L'arme préventive la plus efficace contre la grippe est indubitablement la vaccination.

2.2.1. Historique

Dès 1931, Goodpasture avait réussi à cultiver des virus dans l'œufoeuf de poule embryonné. Cette technique permit à Smith et Francis de préparer aux États-Unis les premiers vaccins inactivés dont l'efficacité était encore douteuse. Au cours de la seconde guerre mondiale, Jonas Salk, encouragé par les autorités militaires américaines, prépara le premier vaccin efficace à grande échelle par purification et inactivation du liquide allantoïque ensemencé. Ce vaccin fut administré au corps expéditionnaire américain en Europe en 1944-1945.

Dès 1947, le laboratoire de la grippe créé à l'Institut Pasteur de Paris, préparait un vaccin analogue. Toutefois, la vaccination contre la grippe demeura confidentielle jusqu'en 1968.

En 1958, le virus pandémique A/H2N2 remplaça dans le vaccin le premier virus A/H1N1 et des améliorations furent apportées dans sa purification. Mais l'essor de la vaccination contre la grippe ne devait débuter qu'après la pandémie de grippe de Hong Kong. Aux États-Unis, le vaccin A/H2N2 s'était avéré inefficace contre le nouveau virus A/H3N2. L'apparition de ce mutant en Europe, différée en 1969, a laissé suffisamment de temps pour préparer un vaccin adapté. C'est alors que l'OMS a mesuré la nécessité de renforcer les réseaux de surveillance de la grippe. En 1977, la réémergence du virus A/H1N1 justifiait sa réintroduction dans le vaccin. Celui-ci devenait trivalent avec l'incorporation d'une souche de virus B. En 1985 en France, plusieurs études épidémiologiques ayant démontré que la vaccination antigrippale diminuait la mortalité chez les personnes âgées, la Caisse Nationale d'Assurance Maladie (CNAM) offrait la gratuité du vaccin aux personnes de 75 ans et plus. Elle a abaissé cet âge à 70 ans en 1989 et à 65 ans à partir de 2000.

Parallèlement, la bio-industrie augmentait progressivement ses capacités de production. En attendant la mise au point de nouvelles techniques de production à large échelle, le vaccin grippal est toujours fabriqué sur œufoeuf de poule embryonné depuis 1937, selon un procédé qui a fait ses preuves.

2.2.2. Objectifs de la vaccination

La vaccination contre la grippe stimule l'ensemble du système immunitaire vis-à-vis des antigènes glycoprotéiques de l'enveloppe du virus, Ha et Na, qui sont des antigènes T dépendants. L'immunité protectrice est à la fois à médiation cellulaire et à médiation humorale grâce aux anticorps anti-Ha et anti-Na. Ce sont les anti-Ha qui neutralisent spécifiquement le pouvoir infectieux des virus grippaux (Immunité antigrippale). On peut donc évaluer l'immunité protectrice conférée par le vaccin sur l'augmentation du titre des anticorps IgG anti-Ha vingt et un jours après la vaccination. Elle est jugée suffisante lorsque le titre est égal ou supérieur à 40.

2.2.3. Vaccins disponibles

La quasi-totalité des vaccins utilisés dans le monde sont des vaccins inactivés par le formaldéhyde ou la béta-propiolactone.

Aux vaccins de première génération contenant des virions entiers ont succédé des vaccins de seconde génération, plus purifiés et mieux tolérés, constitués d'un mélange d'antigènes.

Certains sont obtenus par fractionnement des particules virales après traitement par un détergent. Ces vaccins fractionnés (splitted vaccines) renferment également toutes les protéines de structure, y compris les nucléoprotéines. Ils diffèrent en cela des vaccins «sous-unitaires» constitués essentiellement d'Ha et de Na.

Ces deux techniques de préparation améliorent la présentation des antigènes aux cellules immunocompétentes. Elles ont des performances comparables en termes de réponse immunitaire et de tolérance.

La quasi-totalité des vaccins disponibles en France sont des vaccins non adjuvés. Cependant un vaccin adjuvé par une émulsion de squalène (MF 59) est commercialisé dans quelques pays dont la France. Son administration entraîne une augmentation significative du titre des anticorps anti-Ha par rapport aux autres vaccins, mais de manière insuffisante pour constituer une innovation. Par ailleurs, malgré une bonne tolérance, le taux de réactions transitoires locales observées est supérieur à celui enregistré avec les autres vaccins. Il est plus particulièrement recommandé chez les sujets âgés de 65 ans et plus, à risque de complications associées.

2.2.4. Composition du vaccin

Chaque dose de vaccin contient, sous un volume de 0,5 millilitre, trois souches vaccinales cultivées sur œufoeuf embryonné de poule de 11 jours : 2 souches de type A de sous-types A/H1N1 et A/H3N2 et une souche de type B.

Afin de prendre en compte la variabilité des virus grippaux, la composition du vaccin est actualisée chaque année en fonction des glissements antigéniques observés l'année précédente grâce au réseau mondial de surveillance. Le choix des souches vaccinales est effectué par des experts réunis au siège de l'OMS à Genève, à la fin du mois de février pour l'hémisphère Nord et à la fin du mois d'août pour l'hémisphère Sud (figure 45).

Commence alors, pour les producteurs, une véritable course contre la montre afin que le vaccin ainsi défini puisse être mis sur le marché dans un délai inférieur à six mois (Livraison des œufsoeufs), (Inoculation du virus, Incubation) (Récolte).

En cas de cassure antigénique donnant naissance à un nouveau sous-type A pandémique, ou d'adaptation à l'homme d'une souche aviaire hypervirulente comme le virus A/H5N1, ce vaccin saisonnier n'aurait probablement aucune efficacité. Il faudrait alors produire le plus rapidement possible un nouveau vaccin adapté à la souche pandémique.

2.2.5. Pratique de la vaccination

La vaccination est un acte médical, réalisé sous la responsabilité du médecin qui vérifie d'abord l'absence de toute contre-indication. Le vaccin grippal saisonnier s'administre en une seule injection par voie intramusculaire deltoïdienne. L'allergie vraie à l'albumine de l'œufoeuf représente la seule contre-indication véritable ; elle est rarissime du fait du mode de préparation du vaccin qui peut laisser persister d'infimes traces d'ovalbumine.

Toute maladie aiguë ou poussée aiguë d'une maladie chronique doit faire surseoir à l'acte vaccinal afin de s'assurer de la meilleure réponse immunitaire possible.

Les nourrissons peuvent être vaccinés à partir de l'âge de 6 mois, mais avec une posologie particulière jusqu'à 35 mois : deux doses de 0,25 millilitre à 4 semaines d'intervalle en primo-vaccination et une dose de 0,25 millilitre en revaccination ou si l'enfant a déjà présenté une vraie grippe. Chez les enfants de 3 ans à 8 ans, le schéma vaccinal est le même, mais avec des doses entières de 0,5 millilitre.

2.2.6. Efficacité vaccinale (EV)

L'immunité est acquise une quinzaine de jours après la vaccination. Sa qualité et sa persistance sont variables suivant l'âge et l'état physiologique des individus. Chez les personnes à risque, visées par la vaccination, elle ne dure que quelques mois et n'excède pas un an. La composition du vaccin étant actualisée chaque année, la vaccination contre la grippe doit être renouvelée tous les ans, avant la saison épidémique, c'est-à-dire au mois d'octobre dans l'hémisphère Nord. Pour les voyageurs qui se rendent dans les régions de l'hémisphère Sud entre le mois d'avril et le mois d'octobre au cours des années pour lesquelles la composition vaccinale est différente, aucun vaccin contre les souches circulant dans l'hémisphère Sud n'a l'AMM dans les pays de l'hémisphère Nord. Dans cette situation, une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative doit être demandée par le médecin à l'Afssaps, la vaccination se déroulant dans un centre de vaccination internationale.

De nombreuses études ont démontré l'efficacité clinique de la vaccination, c'est-à-dire la capacité réelle de la vaccination à prévenir l'infection en prenant en compte le taux d'attaque de grippe parmi les vaccinés et les non vaccinés. Chez l'adulte jeune, elle est environ de 80%. Elle a été estimée à 77% (IC95% : 66-85) dans une méta-analyse effectuée à partir de deux essais contrôlés randomisés chez des adultes en activité professionnelle.

Parmi les sujets âgés vivant en institution et souvent immunodéprimés, il existe des non-répondeurs au vaccin. Cependant la vaccination confère à cette population à viude une protection indubitable, bien que difficile à quantifier, contre les complications et la mortalité liées à la grippe. Cet effet est bien mis en évidence par l'évolution comparée de la mortalité attribuée à la grippe et de la couverture vaccinale des sujets de 75 ans et plus, sur une période de 50 ans en France (figure 46).

Toutefois, le vaccin grippal ne protège que contre les vraies grippes. Il ne faut donc pas attribuer à des échecs de la vaccination l'apparition de syndromes pseudo-grippaux pouvant être dus à d'autres virus, en particulier les virus parainfluenzae et le virus respiratoire syncitial (VRS) qui circulent souvent en même temps que les virus grippaux.

2.2.7. Tolérance

Administrés chez l'enfant, l'adulte ou la personne âgée, les vaccins grippaux sont habituellement bien tolérés.

Dans 20 à 30% des cas, on observe des réactions locales immédiates et transitoires (légère douleur, petit nodule). Dans 3 à 12% des cas, ce sont des réactions générales, bénignes, qui disparaissent en 48 heures (fièvre à 38°C, céphalées, malaises, troubles digestifs).

La survenue d'un choc anaphylactique est très rare, estimée à 0,65 cas par million de doses injectées.

Le vaccin a été accusé d'être à l'origine de syndromes de Guillain et Barré. Une étude rétrospective menée dans quatre Etats américains, portant sur les saisons 1992-1993 et 1993-1994, a établi que le risque relatif de survenue de ce syndrome dans les 6 semaines suivant la vaccination était de l'ordre de 1,7 (IC95% : 1,0 - 2,8), soit un peu plus d'un cas par million de personnes vaccinées.

2.2.8. Stratégies de vaccination

La vaccination annuelle universelle serait le meilleur moyen de supprimer le risque épidémique en empêchant les virus de circuler mais les contraintes de fabrication et de coûts relèguent pour longtemps cette mesure au rang de l'utopie.

Selon les objectifs fixés, trois stratégies d'emploi du vaccin grippal sont envisageables : réduire la mortalité et la morbidité dues à la grippe en protégeant les sujets à risque, freiner l'extension des épidémies en immunisant les enfants des écoles, diminuer les arrêts de travail en vaccinant la population active.

2.2.8.1 Réduire la mortalité

En France, comme dans la plupart des pays industrialisés, la politique vaccinale consiste à protéger les personnes pour lesquelles la grippe représente un danger vital afin de réduire la surmortalité lors des épidémies. Ce sont, d'une part, les personnes âgées de 65 ans et plus, et d'autre part les patients souffrant d'affections chroniques dont la liste est annuellement mise à jour dans le calendrier vaccinal du Ministère de la santé(www.invs.sante.fr/BEH/).

La vaccination contre la grippe est recommandée chaque année pour les personnes âgées de 65 ans et plus.
Elle est également recommandée :
- pour les personnes à risque d'exposition en milieu professionnel : professionnels de santé et tout professionnel en contact régulier et prolongé avec des sujets à risque (voir recommandations particulières), personnel navigant des bateaux de croisière et des avions, et personnel de l'industrie des voyages accompagnant les groupes de voyageurs (guides),
- pour les personnes, dès l'âge de six mois, atteintes d'une des pathologies suivantes : affections bronchopulmonaires chroniques, dont asthme, dysplasie bronchopulmonaire et mucoviscidose ; cardiopathies congénitales mal tolérées, insuffisances cardiaques graves et valvulopathies graves ; néphropathies chroniques graves, syndromes néphrotiques purs et primitifs ; drépanocytoses homozygotes et doubles hétérozygotes S/C, thalassodrépanocytose ; diabètes insulino-dépendants ou non insulino-dépendants ne pouvant être équilibrés par le seul régime ; déficits immunitaires cellulaires (chez les personnes atteintes par le VIH, l'indication doit être faite par l'équipe qui suit le patient),
- pour les personnes séjournant dans un établissement de santé de moyen ou long séjour, quel que soit leur âge,
- pour les enfants et adolescents (de 6 mois à 18 ans) dont l'état de santé nécessite un traitement prolongé par l'acide acétylsalicylique (essentiellement pour syndrome de Kawasaki compliqué et arthrite chronique juvénile).

En cas de grippe, tous ces sujets risquent des complications graves. Leur organisme, souvent immunodéprimé, résiste mal à l'agression virale. Celle-ci fait souvent le lit de surinfections bactériennes pulmonaires à l'origine de décompensations cardio-vasculaires engageant le pronostic vital.

Chaque année, à la fin du mois de septembre, toutes les personnes de 65 ans et plus et celles inscrites dans le registre des affections de longue durée reçoivent par voie postale un avis de la CNAM les invitant à aller retirer gratuitement dans une pharmacie une dose de vaccin à l'aide d'un bon qui doit être préalablement visé par un médecin.

Pour soutenir cette stratégie, une politique de communication s'est avérée indispensable. Tous les distributeurs de vaccin grippal en France se sont regroupés dès 1979 dans une Association Loi 1901, le Groupe d'Expertise et d'Information sur la Grippe (GEIG) pour recourir aux techniques de relations publiques en s'entourant d'un Conseil scientifique constitué par les meilleurs spécialistes nationaux du domaine (www.grippe-geig.com). Les objectifs du GEIG sont d'informer le grand public et les relais d'opinion sur les caractéristiques de la grippe et de ses dangers potentiels, de fédérer une pluralité de points de vue sous une enseigne commune pour communiquer et d'instaurer des partenariats avec les instances de référence aux niveaux national et international. Chaque année, en septembre, le lancement de la campagne de vaccination est effectué lors d'une conférence de presse qui annonce la date de disponibilité des vaccins dans les pharmacies, commune à tous les distributeurs. Cette conférence de presse est complémentaire de celle organisée par la CNAM.

Cette politique de communication a porté ses fruits : la couverture vaccinale des personnes âgées de 75 ans et plus qui ont bénéficié de la gratuité des vaccins dès 1985 est passée de 30% en 1978 à 60% en 1986, puis a culminé à 75% en 1993 pour se stabiliser ensuite au-dessus de 70%. Dans le groupe cible actuel des sujets de 65 ans et plus, la couverture vaccinale était de 67% à l'issue de la saison 2002-2003.

En mai 2003, lors de l'Assemblée mondiale de la santé à Genève, les états membres de l'OMS ont adopté une résolution sur la prévention et le contrôle des pandémies et épidémies annuelles de grippe. Cette résolution demandait aux états dans lesquels des recommandations nationales existaient d'atteindre un taux de couverture vaccinale de 50% en 2006 et de 75% en 2010 chez les personnes âgées de plus de 65 ans.

Par rapport à ces objectifs, la situation de la France était très positive en 2006, mais elle nécessitera des efforts pour atteindre ceux de 2010, une application rigoureuse des recommandations passant par une bonne information du public et des médecins qui devront commencer par se faire vacciner eux-mêmes.

L'OMS considère la vaccination annuelle contre la grippe comme l'un des piliers de la préparation à une pandémie. Une augmentation de l'utilisation mondiale des vaccins contre la grippe saisonnière devrait permettre d'ajuster les capacités globales de production de vaccin en cas de pandémie tout en rendant plus efficace la prévention annuelle. A noter que la capacité annuelle de production mondiale de vaccins grippaux est évaluée à 350 millions dans le monde en 2006.

Au cours de ces dernières années, les recommandations de la vaccination en France ont été élargies, mais pas la délivrance gratuite du vaccin, en particulier pour les personnes séjournant dans un établissement de santé de moyen ou long séjour, quel que soit leur âge.

Bien qu'elle soit officiellement recommandée, la vaccination des professionnels de santé et de tout professionnel en contact régulier et prolongé avec des sujets à risque est encore très insuffisante. Pourtant, dans la plupart des établissements de soins, la vaccination est offerte par la médecine du travail au début de chaque campagne de vaccination, plusieurs études ayant prouvé que la grippe pouvait entrer dans les établissements par le personnel soignant. Par ailleurs, une étude randomisée a montré que la vaccination du personnel des services de long séjour gériatrique réduisait la mortalité globale des sujets âgés et la fréquence de survenue des syndromes d'allure grippale.

L'un des freins à cette vaccination est la crainte de la part de ces personnels souvent jeunes, d'une diminution d'efficacité et de tolérance du vaccin après de multiples revaccinations. Pourtant, avec le recul des années, l'analyse de la littérature montre que cette crainte n'est pas fondée.

Toujours dans le cadre des vaccinations professionnelles, l'épizootie actuelle de grippe aviaire a amené l'OMS en 2006 à recommander la vaccination annuelle des sujets contacts dans les pays touchés (éleveurs de volaille, vétérinaires, personnels impliqués dans l'abattage...). Cette mesure a pour but de prévenir la co-circulation de souches humaines et de souches aviaires chez l'homme, d'éviter ainsi de potentiels réassortiments génétiques entre les deux sous-types de virus et l'émergence d'un variant pandémique. Elle a été adoptée par les autorités sanitaires françaises.

En France, la vaccination contre la grippe est également recommandée au personnel naviguant des bateaux de croisière et des avions, aux professionnels de l'industrie des voyages, notamment aux guides accompagnant les groupes de voyageurs.

Pour les enfants et les adolescents, les recommandations françaises sont très restrictives et ne concernent que ceux de 6 mois à 18 ans dont l'état de santé nécessite un traitement prolongé par l'acide acétylsalicylique afin de prévenir le syndrome de Reye (L'homme malade de la grippe 3.2.2.5.). Pourtant, des études ont montré que les enfants fragilisés par une maladie cardiaque, rénale, respiratoire, un asthme ou un diabète présentaient un risque de complications voisin de celui des adultes lors d'une grippe. Ils devraient donc être vaccinés tous les ans, d'autant plus que l'efficacité du vaccin pour prévenir les grippes symptomatiques confirmées par le laboratoire est estimée à 80% chez les enfants de plus de 5 ans.

Certains pays ont élargi les indications de la vaccination aux enfants les plus jeunes (de 6 à 24 mois, pour le Canada, jusqu'à 5 ans, pour les Etats-Unis) dans le cadre de la prévention des complications liées à la grippe. En effet, le risque d'hospitalisations des enfants de moins de 2 ans pour complications liées à la grippe est équivalent à celui des adultes présentant des affections longue durée.

2.2.8.2. Freiner l'extension des épidémies

La vaccination systématique des enfants d'âge scolaire, qui jouent un rôle majeur dans la circulation des virus grippaux, a été rendue obligatoire au Japon de 1962 à 1994. Pendant les premières années de cette stratégie, la couverture vaccinale de ces enfants atteignait 80% avec comme conséquence non seulement une diminution du nombre de cas de grippe virologiquement confirmés mais également une baisse de l'incidence des otites moyennes aiguës, pathologie très fréquente chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Cependant, en raison de difficultés logistiques, l'application de la loi s'est relâchée. La couverture vaccinale a baissé, surtout à partir de 1987, et l'obligation vaccinale fut abolie en 1994. L'expérience a cependant été riche d'enseignements, une étude rétrospective prouvant que cette stratégie protégeait les personnes âgées. En effet, la surmortalité par grippe dans cette population a diminué de 60 à 70% entre 1962 et 1987.

Dès 1987, le nombre des décès a progressé et s'est amplifié en 1994, justifiant la recommandation de vacciner les personnes âgées. Les grands-parents étaient donc protégés par leurs petits-enfants. Il est vrai qu'au Japon, plus que dans les pays occidentaux, les familles abritent souvent plusieurs générations sous un même toit.

Cette stratégie, non applicable à long terme avec les vaccins inactivés injectables, sera peut-être réactualisée lorsque des vaccins vivants atténués administrés par voie nasale, comme ceux développés aux Etats-Unis, seront largement disponibles. En attendant, l'élargissement des indications vaccinales à tous les enfants à risque serait souhaitable.

Quant à la femme enceinte, si par prudence la vaccination n'est pas recommandée dans les trois premiers mois de la grossesse, elle est en revanche tout à fait indiquée par la suite, la grippe contractée pendant la grossesse faisant courir le risque d'un avortement spontané ou d'un accouchement prématuré et d'une complication pulmonaire grave pour la mère.

2.2.8.3. Diminuer les arrêts de travail

Parmi les adultes n'appartenant pas aux groupes à risque, la vaccination contre la grippe est indiquée pour les sujets actifs travaillant à des postes considérés comme sensibles et dont l'absentéisme serait préjudiciable à la collectivité (professionnels de santé, personnel de l'Administration, militaires, pompiers, etc.).

Elle est incluse dans le calendrier vaccinal mis en œuvreoeuvre dans l'armée française. Elle est appliquée suivant un schéma triennal (chaque individu est vacciné à l'incorporation, puis tous les trois ans) prenant en compte la persistance de l'immunité chez les sujets jeunes en bonne santé et visant l'obtention d'une immunité de groupe.

Souvent proposée aux employés des groupes industriels où le risque individuel de contracter la maladie est augmenté par «l'effet de regroupement», la vaccination contre la grippe est économiquement justifiée par plusieurs études «coût-bénéfice» : outre une réduction importante de l'absentéisme, elle entraîne une diminution du nombre des consultations et des prescriptions d'antibiotiques.

Elle est aussi indiquée chez toute les personnes désirant éviter l'indisponibilité consécutive à une grippe, par exemple au moment d'un concours ou d'un examen, et le désagrément de la maladie.

2.2.9. Vers de nouveaux vaccins contre la grippe

Bien que les vaccins inactivés actuels aient déjà fait la preuve de leur efficacité, plusieurs voies de recherche s'appliquent à améliorer la vaccination contre la grippe.

L'une d'elles essaye de prédire la nature des variants qui circuleront lors de la saison prochaine pour une meilleure adéquation de la composition du vaccin ; il s'agit d'anticiper, par modélisation des variations génétiques et antigéniques, l'évolution des virus grippaux en période inter-pandémique.

Le développement de vaccins sur cultures cellulaires est une autre voie de recherche. Il permettrait de s'abstraire de la difficile logistique des œufsoeufs imposée pour préparer les souches virales distribuées aux producteurs de vaccins. Aujourd'hui, les souches doivent nécessairement dériver d'isolats viraux obtenus directement sur œufsoeufs de poules embryonnés à partir de prélèvements naso-pharyngés. La pratique de ce type d'isolement dans les laboratoires de diagnostic étant progressivement délaissée aux profit de la culture cellulaire, la sélection de souches ayant les caractéristiques requises pour la production vaccinale devient de plus en plus difficile.

Les réserves sur l'emploi de souches virales isolées en culture cellulaire (cellules Véro, MDCK ou PER.C-6) reposent sur d'incontournables exigences de sécurité virale. Elles peuvent être levées si l'on parvient à reconstituer un virus vaccinal par génétique inverse (L'indispensable laboratoire 4.3.). Cette technique est actuellement utilisée pour la préparation de vaccins prototypes contre les virus potentiellement pandémiques A/H5N1. Quelle que soit la méthode de production choisie, sur œufoeuf embryonné ou sur culture cellulaire, les producteurs de vaccins doivent se conformer à des règles de confinement strictes, en laboratoires de sécurité biologique de niveau 3.

D'autres recherches visent à rendre les vaccins plus immunogènes. L'adjonction d'adjuvants, soit des sels minéraux tels que l'hydroxyde d'alumine, soit des squalènes qui sont des émulsions huileuses dans l'eau (MF 59 et AS), stimule la réponse immunitaire. Les adjuvants sont utilisés dans les vaccins prototypes H5. Par ailleurs, d'autres voies d'administration du vaccin sont testées, comme la voie intra-dermique qui s'avère plus immunogène que la voie sous-cutanée.

Le développement de vaccins vivants atténués à partir de souches adaptées au froid (cold adapted) et administrables par spray nasal suscite aussi des espoirs car il permettrait d'envisager de nouvelles stratégies de vaccination (figure 47).

Pour l'instant, ce type de vaccin est enregistré aux Etats-Unis, uniquement pour l'immunisation des personnes âgées de 5 à 49 ans. Les données manquent encore chez les personnes de 50 ans et plus. Chez les jeunes enfants, un taux trop important d'effets indésirables à type de congestion nasale a été observé au cours des essais cliniques. Ce vaccin n'est pas encore commercialisé en Europe pour des problèmes de sécurité virale concernant en particulier la stabilité des souches.

Enfin, l'enjeu ultime, qui relève encore aujourd'hui de la recherche fondamentale, consiste à développer un vaccin «universel» qui protégerait contre n'importe quel sous-type. Un tel vaccin permettrait de s'affranchir de la variabilité des virus grippaux par glissement ou par cassure antigénique : il ne serait plus nécessaire d'adapter la composition du vaccin chaque année ni de mettre en œuvreoeuvre la fabrication d'un vaccin en urgence en cas d'alerte pandémique. Il donnerait à l'Homme un avantage définitif face à la grippe.

2.3. Enjeux de la vaccination contre la grippe pandémique

En cas d'émergence d'un virus grippal hautement pathogène, la vaccination représente actuellement le moyen le plus efficace pour freiner et limiter sa diffusion à l'échelle planétaire. Bien que les vaccins prototypes inactivés produits sur œufsoeufs embryonnés représentent actuellement l'approche la plus avancée, de nombreuses autres stratégies sont envisagées.

La production de vaccins pandémiques doit surmonter plusieurs difficultés telles que la sélection de la souche vaccinale, les capacités de production et l'immunogénicité. En France, la population à vacciner et la période de vaccination sont des décisions politiques dont le processus est prévu dans le plan national de préparation à la pandémie (www.grippeaviaire.gouv.fr).

2.3.1. Sélection de la souche vaccinale

Il faut tenir compte des glissements et des cassures antigéniques impliquant les deux glycoprotéines de surface Ha et Na. Des vaccins inactivés qui induiraient non seulement une réponse humorale par production d'anticorps neutralisants contre les glycoprotéines de surface, mais aussi une réponse cellulaire mobilisant les lymphocytes T cytotoxiques contre les protéines internes du virus, confèreraient une mémoire immunitaire prolongée et seraient plus efficaces.

Actuellement, les virus A/H5N1 responsables de cas humains sont répartis en deux clades (clades 1 et 2) et l'immunogénicité des candidats vaccins est testée vis-à-vis de ces deux groupes de virus. En cas de pandémie, c'est l'OMS qui mettra la souche vaccinale à la disposition des producteurs de vaccins.

A l'heure actuelle, quelques formulations de vaccins prototypes, dits pré-pandémiques, préparés à partir de la souche A/H5N1 de clade 1 isolée au Vietnam (A/Vietnam/1194/2004) ont obtenu une autorisation de mise sur le marché par les autorités américaines (FDA) et européennes (EMEA). Ces vaccins ne peuvent être utilisés que lorsqu'une pandémie de grippe a été officiellement déclarée par l'OMS ou par l'Union européenne.

2.3.2. Capacité de production de vaccins

La culture sur œufoeuf de poule embryonné est la méthode la plus utilisée pour produire les vaccins contre la grippe saisonnière. Cette méthode pourrait aussi être utilisée pour un vaccin pandémique contre une souche aviaire hautement pathogène après que celle-ci ait été modifiée par génétique inverse (L'indispensable laboratoire 4.3.) pour ne pas tuer l'œufoeuf sur lequel elle est cultivée. Or les capacités de production des vaccins sont limitées, bien qu'elles augmentent régulièrement. On estime à près de 4 milliards le nombre d'œufsoeufs embryonnés qui seraient nécessaires pour répondre à la demande en cas de pandémie, ce qui posera des problèmes majeurs d'approvisionnement. Pour l'OMS, l'un des meilleurs moyens d'augmenter les capacités de production de vaccins serait d'étendre la vaccination saisonnière à une population plus large.

En 2008, la production mondiale attendue étant de 592 millions de doses de vaccins contre la grippe saisonnière, la perspective pour l'horizon 2011 serait de dépasser 1,5 milliards de doses.

Un vaccin de génie génétique, produit sur culture cellulaire et utilisant un vecteur tel qu'un adénovirus exprimant le gène codant l'Ha du virus pandémique, serait une approche innovante. Des premiers résultats encourageants ont été obtenus chez la souris.

Par ailleurs, les producteurs de vaccins ont décidé d'installer de nouveaux centres de production. Pour sa part, l'OMS participe financièrement à l'installation de nouvelles usines en Amérique du Sud et en Asie du Sud-Est, dans des pays jusqu'à présent non producteurs. C'est une entreprise lourde, demandant trois à quatre ans avant que ces centres soient opérationnels.

2.3.3. Immunogénicité vaccinale

Les essais conduits en 2005 et 2006 sur des vaccins prototypes inactivés A/H5N1 produits par génétique inverse sur œufoeuf de poule embryonné ont montré une faible immunogénicité. Il était nécessaire, pour obtenir une bonne réponse immunitaire, d'augmenter les doses d'Ha et de pratiquer deux injections, alors qu'une seule suffit pour immuniser contre la grippe saisonnière. Depuis, des formulations adjuvées, avec deux injections ont été testées avec succès (figure 48).

Plusieurs techniques sont disponibles pour mesurer la quantité des anticorps : inhibition de l'hémagglutination ou séroneutralisation (L'indispensable laboratoire, 7.). Afin de pouvoir comparer la capacité des candidats vaccins pandémiques à induire des anticorps neutralisants, des critères d'immunogéncité ont été définis, résultant d'un consensus européen et américain. On distingue deux groupes de population : les moins de 65 ans et les 65 ans et plus. Pour chaque candidat vaccin, on détermine le taux de séroprotection, le taux de séroconversion et la moyenne géométrique des titres en dosant les anticorps pré et post-vaccinaux après la deuxième dose

Comme dans la vaccination contre la grippe saisonnière, un titre d'anticorps neutralisants égal ou supérieur à 40 par la technique d'inhibition de l'hémagglutination est jugé protecteur.

Outre les vaccins inactivés, des vaccins vivants atténués sont en cours de développement. S'ils présentent l'avantage d'être plus immunogènes en induisant à la fois une réponse humorale et cellulaire de type T, ils mettent en question la sécurité virale par leur contre-indication chez les patients immunodéprimés, le risque d'émergence de virus révertants et la nécessité de maintenir la chaîne du froid pour assurer la stabilité des souches (www.ifpma.org/influenza).

L'essentiel à retenir

La prophylaxie médicamenteuse de la grippe a été améliorée, depuis les années 2000, par l'introduction des inhibiteurs de neuraminidase. Toutefois, l'apparition de virus résistants à ces molécules impose des précautions d'emploi afin de ne pas atteindre les taux de résistance observés vis-à-vis des amadantanes.
L'arme préventive la plus efficace contre la grippe saisonnière est indubitablement la vaccination annuelle.
L'émergence des virus aviaires H5 hautement pathogènes pour l'homme et la menace d'une pandémie ont suscité des innovations dans la prévention de la grippe par la vaccination. En effet, de nouvelles formulations (avec adjuvants), de nouveaux modes de production (sur culture cellulaire alors que les vaccins contre la grippe saisonnière sont cultivés sur œufoeuf de poule embryonné) et de nouvelles voies d'administration sont l'objet de nombreuses études.
D'autres objectifs se précisent, comme l'amélioration de l'immunogénicité des vaccins chez les enfants âgés de moins de deux ans, cette population constituant un important réservoir de virus.
Les capacités de production des vaccins doivent considérablement augmenter afin de pouvoir répondre à une demande mondiale en cas de pandémie.
En attendant, il est toujours nécessaire d'adapter chaque année la composition du vaccin saisonnier à la variation génétique des virus grippaux et personne ne sait encore déterminer la souche grippale qui sera responsable de la prochaine pandémie.
Les incertitudes qui persistent quant aux délais nécessaires pour disposer d'un vaccin pandémique efficace laissent une place de premier plan aux précautions standard d'hygiène visant à limiter la diffusion des agents pathogènes transmissibles par voie aérienne comme le port de masques faciaux et le lavage hygiénique des mains.